一、项目主要内容与意义简述
卵磷脂络合碘原料及其制剂项目建设方案是：在技术路线方面以小试及中试研究成功的基础上放大进行大生产。硬件设施是新建生产厂房，引进SS-800高速离心机、1500L316L不锈钢缩合罐、WF-30B粉碎机、CH-200槽型混合机、JK-160摇摆式颗粒机、GHL-250高速混合制粒机、EYH-3000A二维运动混合机、ZP-35D旋转式压片机、BC-Ⅱ型全自动装瓶包装线等先进技术设备，对原料精、烘、包岗位和制剂生产线按GMP标准建设。
卵磷脂络合碘片适用于血管痉挛性视网膜炎、出血性视网膜炎、玻璃体出血、玻璃体混浊、中央静脉闭合性视网膜炎等疾患的治疗，开创口服用药治疗眼科疾病新途径，符合未来眼科药物研发的方向。本项目建设是企业调整产品结构和培育新的利润增长点的重要步骤。
二、立项意义及发展趋势
1、本项目研究对科技、经济和社会发展的目的和意义
在今年3月于蒙特卡洛召开的第五届国际眼科药理学与治疗学会议上，涉猎眼科药物市场的医药巨头之一的诺华公司临床发展部负责人金?巴赛尔认为：“医药巨头们忽视了眼科药物的发展。医药巨头对这一领域的忽视导致了眼科疾病缺乏有效的药物治疗。”诺华公司美国前期商业计划主管肯?格林对于眼科用药市场及其未来发展持积极的态度：“眼科用药目前有70亿美元的市场，而到2012年将会增长到140亿美元”。
按照格林的观点，影响眼底状况的各种疾患将是最大的增长点，也是新治疗方法发展最主要的关注点。
《IMS新品生命周期聚焦》的数据，眼科药物的研发集中在AMD、糖尿病性视网膜病及干眼症等领域。由于未满足的药物需求和人口老龄化，这三类药物市场潜力巨大。更好的药物传输系统有助于眼球前部与眼底疾病的治疗，这也将是未来药物研发的重点。
卵磷脂络合碘片适用于血管痉挛性视网膜炎、出血性视网膜炎、玻璃体出血、玻璃体混浊、中央静脉闭合性视网膜炎和婴儿哮喘、支气管炎、缺碘性甲状腺肿、缺碘性甲状腺机能减退的治疗，符合未来眼科药物研发的方向。
目前国际上采用氢氟酸作催化剂生产卵磷脂络合碘原料，这种生产方法污染较大、收率低、资源耗用大，其中氢氟酸对人体有危害、并且残留问题急待解决。采用抗坏血酸作催化剂新工艺将彻底改变目前国际上流行的生产工艺，具有生产周期短、收率高、产品纯度高、安全性好等优点，彻底解决产品中氢氟酸残留问题，最大限度的保证产品的质量和安全性，减少资源的使用，降低对环境的污染。项目建设符合国家目前提倡建设节约型社会的宗旨，对促进国内眼科制药事的发展必将起到积极的促进作用。
2、本项目研究国内外竞争情况、研究现状、产业化前景及发展趋势
目前能够治疗的眼科疾患包括：
湿性型老年性黄斑变性（AMD）??使用光敏剂
眼科炎性疾病??甾体类、非甾体类抗炎药
干眼症??人工泪液
过敏症??抗组胺剂/柱状细胞稳定剂
感染??喹诺酮类抗生素
青光眼??降眼压药
然而，格林认为仍有以下领域需要业内关注：
湿性型AMD视觉灵敏度的提高
糖尿病性视网膜病的治疗
干性型AMD的治疗
青光眼的视神经保护
干眼症的治疗
近视的预防
目前医药巨头下眼科专业公司共同关注的主要领域有：
辉瑞：AMD
默克：青光眼
爱尔康：湿性型AMD
眼力健：干眼症、青光眼
博士伦：黄斑水肿、糖尿病性机网膜炎、炎症、感染
Santen：感染、干眼症、青光眼
诺华：AMD、糖尿病性视网膜炎、干眼症、近视治疗药品未满足需求
巴赛尔强调，尽管AMD和干眼症将是未来眼科市场的主力军，但目前仍有许多眼科疾患尚无有效的药物，如：白内障、近视、老花眼、干性型AMD、糖尿病性视网膜病或视网膜病变。
对已有药物治疗的疾病而言，目前的治疗手段尚不够充分，针对这些未满足的市场需求采研究开发新药，对于行业的发展也同样重要。例如，湿性型AMD（提高视力）、青光眼（保护视力）和干眼症领域。
目前市场的热点在于湿性型AMD（先动力疗法及抗血管形成药物）和干眼症（尚无治疗手段），下一个热点将是目前还未有适用药物的糖尿病性视网膜病??目前对于此病采用激光凝固法和外科手术治疗。
在医药产业中，眼科用药市场的蛋糕已经越做越大。有机构专门做过统计：10年前，在上千家的制药企业里，从事眼科药物生产的约有100家左右，但专业厂家不足5家；10年以后，随着眼科医疗技术的突飞猛进，眼科用药市场急剧扩大，眼科用药已经完全从五官科的药物中剥离出来单独作为一个药物类别，目前包括处方药和OTC的专业生产眼科用药的企业已近20家，有外企、合资企业和本土眼科用药生产企业。
有关统计数字表明，2003年眼科用药市场的销售总额超过15亿元人民币，在未来一段时间里，随着我国人口老龄化的来临，根据流行病学的发病率和相关样本医院和地区用药水平计算的市场需求总额，理论上计算约在17亿～20亿元之间。 另据了解，我国高发病率的眼科疾病主要是近视、沙眼、结膜炎、角膜炎、白内障等，眼科药物使用率已经达到28％，视疲劳人数达1.5亿之多。过去三年，我国眼科疾病两周发病率为1.7％左右，每半个月，全国求医的眼疾患者就有近200万人次，加上自行上药店购买眼科药物的症状轻微患者，我国的眼科药物潜在市场十分巨大。
由于卵磷脂络合碘除可用于临床外，还可与其他物质配伍制成眼科消毒剂，大大增加了其适用范围，项目的建成，其目前和潜在市场前景将十分广阔。
三、立项条件分析
1、前期预研工作情况
淮南佳盟药业有限公司具有多年生产药品的历史，拥有较强的科研开发能力和一批相对成熟的各类专业技术人员。本项目主要采用由本公司专业技术人员自主研发的，对原有生产工艺经过多年的探索和研究并吸收国内外先进技术而成功开发的具有国内先进技术水平的生产工艺，具备大规模产业化的优势。该项目生产工艺已于2005年6月顺利完成小试。
2、项目开发工作现在的物质条件(均地、公共工程、仪器设备、原材料等)
本项目生产所需原辅材料均可直接从国内市场购买，货源充足，方便易得。
●供水水源
建设基地所处位置为淮南市政供水管网一路供水。淮南市政供水管径为100mm（主干管），淮南市政水压约0.3MPa。本项目建设供水直接从淮南市政主管网开梯接入厂区，给水管道在厂区内分两路，一路供生产生活用水、另一路供消防用水。
●供电电源
建设基地所处位置为淮南市供电局国庆二号线供电管网供电。厂区供电容量为880KVA。本项目建设有一定量的一级负荷，需采用两个独立电源供电。确保生产基地及附属设施的用电负荷。
高压系统电源由供电电源引入供电。低压配电系统采用分区树干式与放射式相结合的配电方式。一般照明及办公用电设备采用分区树干式配电，部分设备则采用放射式配电，对消防设备等一级负荷及特别重要的负荷则采用双电源放射供电至设备端作自动切换后配出。
●蒸汽
由淮南田南热电站供热管网引入蒸汽，管径150mm，供应压力0.8Mpa，流量8t/h。
四、技术可行性分析
1、本项目研究的总目标、技术关键及创新点
卵磷脂络合碘原料和片剂最初在日本上市，是由日本第一药品产业株式会社研制的，目前国内由武汉医药集团武汉汉康药业有限责任公司代理进口，商品名：沃丽汀，规格为每片含卵磷脂络合碘1.5mg(含碘量100μg)，其进口注册证号为H20020205。由于本品的制剂已在国内上市，原料尚没有上市，我们仿制卵磷脂络合碘片没有原料来源，鉴于此，我们需开发卵磷脂络合碘原料药，以满足制剂的需求。卵磷脂络合碘已在国外上市，根据国家食品药品监督管理局颁布的《药品注册管理办法》附件二化学药品注册分类第3.1项“已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂”的规定，进行研制。卵磷脂络合碘片已在国内上市，根据国家食品药品监督管理局颁布的《药品注册管理办法》附件二化学药品注册分类第6项“已有国家标准的原料及制剂”的规定进行研制。
目前本项目已完成小试、中试工作，现已申报药品批准文号，预计2006年取得卵磷脂络合碘原料药药品批准文号，即可投入生产，2007年上半年取得卵磷脂络合碘片药品批准文号，即可投入生产。
●卵磷脂络合碘片是目前治疗眼底病的唯一口服有机碘片。
碘在内科学领域，已被用来治疗神经机能疾病、动脉硬化、哮喘及甲状腺疾病等。另外，碘在眼科领域长期被用作抗炎和抗变性药，尤其在视网膜疾病中，显示出相当好的临床效果。然而，绝大部分碘化物如碘化钾、碘化钠和复方碘溶液的药品形式都不适合服用，而且这些碘剂的不良反应主要是对胃部的损害不可忽视。卵磷脂络合碘首次将碘和大豆中卵磷脂合成制备了卵磷脂络合碘，卵磷脂络合碘的卵磷脂部分属于天然物质，它以盐的形式，由含氮的碱基将碘与自身亲水的部分络合，但二乙酰甘油磷脂并非以盐的分子形式络合。
卵磷脂络合碘药理研究如下：
1、兔和成年男性体内，卵磷脂络合碘吸收入血后以无机碘的形式起作用。然后结合人甲状腺并对由于缺乏碘引起的甲状腺肿病人或儿童的甲状腺机能减退起作用。
2、卵磷脂络合碘可促进兔视网膜的组织呼吸，增进视网膜的新陈代谢。
3、卵磷脂络合碘可加速成年白兔的ERG（视网膜电流图）节律样的微小波动。在给碘剂量为18ug/kg/天时这种作用最为明显，且连续治疗三个月作用增强。
4、对兔的过敏性眼色素层（葡萄膜）炎或暴发性眼色素层炎的两种实验中，都有明显的抗炎作用和改善ERG的作用。
5、豚鼠、小鼠和大鼠，本品能增强离体气管中肾上腺素的松弛平滑肌的作用，增强离体回肠中乙酰胆碱的抑制作用，抑制被动过敏，升高体液中cAMP和cGMP的水平，抑制角叉胶引起的水肿。在临床试验中还被证明对婴儿支气管哮喘有效。还发现它能降低体内血清1gE水平，提高cAMP、 cGMP的水平和cAMP／cGMP 比值，还能提高自主神经和β受体的兴奋性，对喘速宁平喘药的反应性有显著增强作用。
其临床评价如下：
①甲状腺肿：对13例单纯甲状腺肿的患者，在30～370d内，给以卵磷脂络合碘300～600μg/d，有10例(占77%)甲状腺肿病状完全消失，1例无变化，无病情加重现象出现。
②甲状腺机能减退：5例甲状腺机能减退的婴儿服用本品40～100μg/d，给药42d～5个月，结果4例有效。
③浆液性中心视网膜炎：采用双盲对照实验，与安慰剂组比较，治疗组的视敏度明显提高，视网膜中心的相对盲点和视网膜斑点状水肿消失。17例浆液性中心视网膜炎的患者，他们无法进行光致凝结或者处在光致凝结的前期，采用卵磷脂络合碘和氯化钠滴眼液合用治疗获得以下结果：4例显效，4例有效，7例有相当的效果，2例无效。另给18例患者用卵磷脂络合碘150～300μg/d，14～330d后，13例有效（72%）。
④出血性视网膜炎：土屋医生给12例患者服卵磷脂络合碘300μg/d，连续使用3～6年，结果8例有效，1例无效，另3例无法确定（因患者还使用了其他药物），长期治疗也无加重病情的现象发生；土岐医生等给19例患者在42～200d中服用卵磷脂络合碘，剂量为300μg/d(同时合用了其他药物)，10例有效，3例无效。
⑤玻璃体出血/混浊：浅山给9例患者服用卵磷脂络合碘150～300μg/d，时间为1～10个月，结果8例有效，1例有相当的效果；今井给14例玻璃体混浊、1例玻璃体出血的患者长期服用卵磷脂络合碘600μg/d，结果前者14例有效，后者1例无效。
⑥中心血管闭合性视网膜炎：浅山给12例患者在7～390d内给以卵磷脂络合碘150～300μg/d，结果8例有效，1例有相当的效果，3例无效。
⑦婴儿支气管哮喘：中岛发现，全国18所医院中使用卵磷脂络合碘治疗婴儿哮喘的35个病例中，通过5年的观察，9例有显著的疗效(17.0%)，28例有效(53.2%)，6例有相当的效果，8例无效，有效率达70.2%；柚木给50例病儿服用卵磷脂络合碘，剂量为10～20μg/(kg.d)，1年后有效率为64%，2年后为73.6%，3年后为82.6%。经长期治疗，20μg/kg的剂量要比10μg/kg的效果好。
⑧支气管哮喘：火田等给18例患儿服用卵磷脂络合碘，其中新生儿剂量为50μg/d，婴儿为100～200μg/d，学龄儿童为200～300μg/d，通过连续6个月～2年的治疗，8例有显著疗效，8例有效，2例无效，有效率为88%。
●卵磷脂络合碘片将改变“洋品牌”一统天下的局面。
在近几年来的中国眼科用药市场上，爱尔康、眼力健、参天、诺华等世界眼科专业公司的产品销售额占了整个眼科药品市场销售额的50％还强，虽然近一两年来的比例稍有下降，但是无论是从药品的价位、技术、营销手段和理念来讲，都明显胜中国本土企业一筹。
北京美兰德医药信息咨询有限公司于2004年5月到6月间，在全国30个省会城市对居民家庭眼科用药情况进行的电话抽样调查的结果显示，在中国普通家庭的眼科用药的选择上是以外资、合资企业的“洋品牌”产品为主。
卵磷脂络合碘片适用于血管痉挛性视网膜炎、出血性视网膜炎、玻璃体出血、玻璃体混浊、中央静脉闭合性视网膜炎和婴儿哮喘、支气管炎、缺碘性甲状腺肿、缺碘性甲状腺机能减退的治疗。由于适用范围广，项目的建成将对中国眼科制药业起到促进作用，并将对“洋品牌”一统天下的局面有所改变。
●生产工艺环保。
日本第一药品产业株式会社采用氢氟酸作为催化剂，由于氟化氢对人体损害，人体吸入氢氟酸气体可引起急性中毒和慢性损害。接触低浓度氢氟酸时，因刺激眼结膜和鼻粘膜，可产生流泪、流涕、喷嚏、鼻塞等症状，皮肤接触后可出现疼痛及皮肤灼伤，疼痛渐剧至难以忍受。接触高浓度氢氟酸时，可引起鼻、喉、胸骨后烧灼感、嗅觉丧失、咳嗽、声嘶，严重时引起眼结膜、鼻粘膜、口腔粘膜顽固性溃疡、鼻衄、甚至鼻中隔穿孔、支气管炎或肺炎，有时有恶心、呕吐、腹痛、气急及中枢神经系统症状，严重时甚至可引起反射性窒息、中毒性肺水肿或呼吸循环衰竭。皮肤接触高浓度氢氟酸，立即发生疼痛，初期皮肤潮红，逐渐转暗红、干燥，创面苍白、坏死，继至呈紫黑色或灰黑色，也可形成水疱，内含咖啡色液体。不及时处理则造成溃疡，不易愈合，处理不当时可影响骨膜和骨质。慢性损害主要表现为牙酸蚀症、牙龈出血、干燥性鼻炎、鼻衄、嗅觉减退及咽喉炎、慢性支气管炎等。并且氢氟酸对环境污染大，处理难度大，造成生产成本增加，公司采用目前国内生产量较大的抗坏血酸作为催化剂，既降低了生产成本，又减少了环境污染。经科技查新，这一环保型的生产工艺，目前国内尚未有报道，属我公司首创。
2、研究、试验方案或主要技术路线
工艺：
100g大豆卵磷脂用丙酮除去水分和油脂后溶于1000ml冰醋酸中，加入10g的镁粒和20g的碘（分批），油脂加热至90℃反应15h，冷却过滤，加入适量的抗坏血酸（催化剂），减压蒸去冰醋酸，残留液加水稀释，用三氯乙烯萃取，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸去三氯乙烯，得粗品，用无水乙醇浸泡、洗涤得纯品。
五、项目完成后的预期效益分析(包括经济效益、社会效益、环保效益等)
本项目完成后，预计年生产卵磷脂络合碘原料药240kg，可实现年销售收入 1440万元，实现利税480万元； 卵磷脂络合碘片500万片，可实现年销售收入1200万元，实现利税 500万元。
六、项目完成形式和考核指标
本项目由我公司独立完成，达到设计年生产能力，产品各项技术指标均符合国家药品标准。
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